340.De_Hombres_y_Ratones

IMG:  Juan Puerto  

De ratones y humanos

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¿Cuánto nos parecemos a un animal de laboratorio? ¿Es correcto usarlos en experimentos?

Es impresionante todo lo que sabemos del funcionamiento del cuerpo humano gracias a estudios en animales. Lo primero que supimos sobre la digestión se lo debemos a los estudios en pájaros y en perros. Lo (todavía poco) que sabemos sobre conexiones neuronales es gracias a experimentos en peces, cangrejos, ratones, gatos, monos y otro montón de animales. Incluso los avances sobre enfermedades como el cáncer se apoyan en años de trabajo con ratoncitos.

Desde la Antigua Grecia hasta hoy, la experimentación con animales nos llevó a construir un cuerpo monstruosamente enorme de conocimiento biomédico. Sin ir más lejos, una búsqueda con las palabras mouse model (es decir, ratón modelo para el estudio de patologías humanas) en la base de datos mundial de publicaciones científicas en medicina arroja nada menos que 284.129 resultados

El hecho de que haya tantas publicaciones sobre experimentos hechos en ratones implica una gran suposición: la idea de que el animal de estudio y el ser humano se comportan de igual manera frente a determinada enfermedad. De más está decir que no hay que ser un genio para darse cuenta de que un ratón no es un ser humano, un perro no es un ser humano, ni siquiera un mono (modelo muy usado para investigar el VIH) es un ser humano. A simple vista, parece un salto de lógica enorme creer que podemos extrapolar los resultados obtenidos en un ratón a un ser humano. Y lo es: las extrapolaciones deben hacerse con muchísimo cuidado. Un ratón no es un humano así como el mapa no es el territorio.

Por supuesto que hay otros fundamentos para utilizar ratones en la experimentación: muchos experimentos hechos en animales hicieron y siguen haciendo avanzar el conocimiento científico, sobre todo en el área de la salud, mientras que los estudios hechos en humanos son muchísimo más limitados en sus alcances, o directamente están prohibidos. Pero además, los ratones son pequeños, fáciles de criar, baratos y podemos manipular sus genes de manera simple. Claro, también hay fundamentos para NO utilizar ratones: ¿quiénes somos los humanos para decidir sobre la vida de otro ser vivo?

La investigación con animales no es sólo más cómoda, más fácil y más legal que la investigación sobre el cuerpo humano: bien hecha, también es más completa y nos da un panorama amplio del funcionamiento de ciertos órganos y sistemas, el comportamiento de ciertas enfermedades o el mecanismo de acción de las drogas en un organismo completo. Si volvemos a la pregunta de quiénes somos para hacerlo, es relevante mencionar que este tipo de estrategia también está fuertemente regulado por comités de uso ético de animales de laboratorio, que siguen bien de cerca a los investigadores, cerciorándose de que sólo usen animales cuando es estrictamente necesario y de que usen la menor cantidad posible, logrando una mirada interdisciplinaria para un desafío ético complejo.

Pero de todas maneras hay un problema aún peor: aparentemente, por mucho que tratemos de racionalizar el uso de animales en laboratorios, algo está mal, ya no éticamente, sino prácticamente. Varios de los ensayos clínicos, o sea, el momento donde se dejan las pruebas en animales para pasar a las de humanos (que también son animales) están fallando. De cada 10 drogas que ingresaron a la primera fase de ensayos clínicos entre 2003 y 2011, apenas una terminó siendo aprobada. Y la proporción es aún menor cuando nos enfocamos en las terapias contra el cáncer.

Ante esta preocupación, la solución fue hacer minería de grandes bases de datos, rehacer cálculos y responder a la pregunta con datos duros. Y pasó algo hermoso.

En 2013, Junhee Seok y sus colaboradores descubrieron algo pasmoso: ni por asomo (pero NI A PATADAS NINJA VOLADORAS) se parecían los modelos animales a lo visto en pacientes humanos. Recrearon en los animales diferentes tipos de heridas y compararon entre humanos y ratones el tiempo de recuperación, pero también las diferencias a nivel genético, es decir, qué genes se expresaban más en respuesta a esas heridas (recordemos que los seres vivos tenemos muchísimos genes pero no todos están activos al mismo tiempo, la expresión es una medida de esa activación). Tanto en lo que refería al tiempo de recuperación como a la expresión de los genes, registraron lo mismo: los animales de laboratorio y los humanos no se parecen en nada. Estamos hablando de niveles de semejanza apenitas por encima de lo que podría deberse al azar. En otras palabras, si había alguito similar entre ratones y personas era pura casualidad. Con intrincadas cuentas estadísticas mostraron que las respuestas a nivel genético de los ratones no tienen un pepino que ver con las respuestas de los humanos.

El artículo, titulado Las respuestas genómicas en ratones imitan pobremente las respuestas inflamatorias humanas, escandalizó a la comunidad científica, a la prensa y a la opinión pública en general. El New York Times publicó un artículo en el que, sencillamente, sentencia: “(…) como resultado, años y miles de millones de dólares fueron desperdiciados en seguir pistas falsas (…)”. Porque claro, el panorama era complejo. Eran muchos los trabajos, los avances biomédicos que se habían hecho sobre la base de una mentira total. Desde el principio usábamos el modelo de animales por su semejanza con el humano, pero aunque se parezcan ‘por fuera’, genéticamente parecía que no teníamos nada que ver.

Y así fue que vivimos durante un año y medio en pena. Crisis. Qué estamos haciendo. Cuál es el propósito de seguir llevando adelante esto. Cuál es el sentido de la vida. Pero los autores de los 284.129 trabajos hechos con modelos de ratón, claramente, no estaban muy contentos con esta conclusión, así que metieron más evidencia al debate.

En junio de 2014 se publicó otro artículo cuyo título fue Las respuestas genómicas en ratones imitan excelentemente las respuestas inflamatorias humanas. Y no sólo eso: los autores (Takao y Miyakawa) usaron LOS MISMOS DATOS que los del trabajo anterior para sacar una conclusión diametralmente opuesta. Lo bueno de tener disponibles datos crudos es que cualquiera puede verificar la veracidad de un resultado.

Takao y Miyakawa destrozaron a Seok. En principio porque no había hecho una ‘selección’ de genes a estudiar, con lo que cualquier método para encontrar diferencias entre ratones y humanos, pierde de vista una diferencia real por estar ‘diluida’ entre genes que no interesan. Por ejemplo, quizá los genes involucrados en la sanación de la herida se comportaban igual, pero genes relacionados con la capacidad de oler queso no, y el resultado de estos últimos tapaba a los otros. Pero según Takao, resulta que las intrincadas cuentas estadísticas que demostraban que los organismos no tienen nada que ver estaban mal hechas: Seok había usado un cálculo estadístico (coeficiente de correlación de Pearson) que asume que los datos cumplen ciertos presupuestos (una distribución normal y una correlación de tipo lineal). Takao usó los mismos datos, pero antes chequeó, en lugar de asumir, si cumplían esas reglas. Al ver que no, y usando el método apropiado (el coeficiente de Spearman) para un conjunto de datos de esas características, demostró cabalmente que los ratones y los humanos se parecen bastante en sus respuestas inflamatorias. Al menos, lo suficiente como para que miles de investigadores a lo largo y ancho del mundo volvieran a respirar tranquilos (y a pedir plata para proyectos basados en modelos animales).

“Desde que Takao y Miyakawa publicaron su PNAS, ¡soy un 74% más feliz!”

Pero, entonces ¿son o no son parecidos los ratones a los humanos? Más allá de toda la plata, que puede o no haber sido desperdiciada en ensayos clínicos para drogas que en animales parecían funcionar, ¿qué onda con todos los descubrimientos basados en modelos animales? ¿Qué onda con los fármacos desarrollados y aprobados como tratamientos para enfermedades? ¿Qué onda con las vacunas? ¿Es todo una gran mentira? Es evidente que algo está funcionando bien porque pudimos erradicar varias enfermedades que antes nos mataban y desarrollar terapias efectivas para muchas otras, en base a experimentos con modelos animales. También es evidente que hay que afinar la puntería a la hora de diseñar los experimentos, porque no todas las preguntas se responden con un ratón, pero es innegable la utilidad del trabajo con modelos a lo largo de la historia de la biomedicina y los avances en salud. Lo importante, además, es que estos estudios nunca están del todo terminados, las drogas están siempre en constante revisión y vigilancia, y ninguna droga nueva se aprueba si no tiene, como mínimo, la misma efectividad que la usada en la terapia hasta el momento de su aprobación.

Ciertamente, los datos no mienten. Pero tampoco ‘dicen la verdad’. Los datos están ahí, son números, no dicen, a priori, nada. Este intercambio de mojadas de oreja a nivel mundial lo pone en clara evidencia. Pido disculpas, si corresponde, por la expresión ‘mojadas de oreja’, pero sinceramente: si publicar un trabajo que tira a la basura años de convenciones y paradigmas científicos globales con tanta liviandad no lo es, quizá refutar ese mismo trabajo con los mismos datos, en la misma revista y con el mismo título excepto una palabra pueda ganarse esa categoría.

Es el tratamiento de los datos lo que los hace relevantes. Es ponerlos al servicio de una hipótesis. Pero eso también es lo peligroso. Como bien ilustra este caso, los mismos datos pueden apoyar cierta hipótesis o la opuesta. Todas las evidencias pueden manipularse. Se pueden torcer a favor de las creencias de quien las mira, y ni siquiera hace falta mentir los datos para hacerlo. Ejemplos de esto hay de sobra. No hay consenso científico acerca de que Seok tenga razón ni de que Takao la tenga. Tampoco está claro quién tiene la última palabra, porque tal cosa no existe en la ciencia. La última palabra sólo es la última hasta que aparece una mejor explicación y desplaza a la que hasta entonces era considerada la mejor. ¿No es hermoso?

Takao no fue el único que le respondió al trabajo de Seok. Decenas de cartas fueron y vinieron entre defensores y detractores del uso de modelos animales. Entre críticas y defensas, en una de esas cartas se describe una suerte de ‘pasos a seguir’ a la hora de elegir de qué manera hacer un experimento, en base a la pregunta que queremos responder:  ¿es necesario usar un animal o podemos hacer este experimento sacándole sangre a una persona y analizándola? Si vamos a usar un animal, ¿va a ser un ratón, una rata, un primate, un gato? Todo dependerá de la pregunta y de lo bien (o mal) que se reproduzca lo que ocurre en un humano en el animal elegido: síntomas de una enfermedad, características de un tejido, capacidad infectiva de un parásito. Los animales en investigación son importantes, y no menos importante es saber cómo elegirlos, por qué los usamos y cuándo no es necesario hacerlo.

A los científicos y científicas que trabajan con animales, por supuesto, les  conviene creer que los ratones son un modelo confiable para tratar enfermedades humanas. Pero sería necio tirarle el artículo de Takao a cualquiera que critique la extrapolación de conocimiento obtenido de modelos. Sobre todo habiendo tantos medicamentos que nunca llegan a aprobarse porque, por más que dejen impecable a un ratón, en los humanos no son efectivos, lo que a las claras significa que algo estamos haciendo mal al cambiar de especie. Por el contrario, se debe seguir juntando evidencia que respalde las investigaciones, pero a la vez prestar atención a las que no las respaldan, para ser lo más cautelosos posible en las conclusiones que se desprenden. La ciencia se enriquece de este tipo de intercambio con argumentos, con fundamentos, con conocimiento. Dos personas construyen su caso y lo defienden, con tantas fundamentaciones, datos y evidencias, que elegir en quién creer está en cada uno, siempre que elijamos en base a los datos, y no en base a nuestro preconcepto.

En definitiva, los datos son lo que hacemos con ellos, y hay que tener especial cuidado en mirarlos con la mayor imparcialidad posible. De otra manera, vamos a ver lo que cada uno de nosotros quiera ver, siempre. O peor: vamos a ver lo que los demás quieren que veamos.

Simple e Imperfecto.

Ilustración:  Juan Puerto  

Hay 20 comentarios

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  1. Marcela

    Por fin una nota científica que nos atrae a los no científicos. Lenguaje claro y directo.
    Ya te lo dije una vez, dedicate a ésto!

  2. Eric Luca Sigwald D'Alesio

    Muy buena nota Julieta! De especial cuidado es el concepto de verdad en las ciencias. He oído a muches científiques de mi área (neurociencias) afirmar que hay una verdad y que nuestro rol es descubrirla. Esa visión “realista” del conocimiento (más propia de las ciencias exactas) se antepone a otra “constructivista”, donde la verdad se plantea como una cuestión secular, construida desde ciertos marcos filosóficos y epistémicos.
    Cuál es tu opinión respecto a esa dicotomía? Es decir, si los “datos crudos” pueden ser tomados e interpretados de maneras tan distintas, entonces qué diferencia a las ciencias biológicas de las ciencias sociales? Por qué está tan aceptado que los conocimientos de la biología o de la medicina sean más “verdaderos” que los conocimientos de las ciencias sociales?

    • Juli

      Muchas gracias! Creo que no tengo herramientas teóricas suficientes como para responder con la altura que tu pregunta merece, porque es muy interesante de pensar. Me arriesgo y te digo, y lo abro a discusión: quizás es el hecho de que en un caso es posible intervenir en el sistema de interés en función de una hipótesis, mientras que en el otro caso la metodología es más observacional?
      Quizás tiene que ver con cómo se construyó el cuerpo teórico de cada “rama” en términos históricos? Mientras que las ciencias “duras” son universalmente comprobables (en el sentido de que un ratón es un ratón acá y en la China, aunque en rigor en realidad esto no sea tan tan así), las ciencias sociales dependen bastante más del contexto social, económico y político, y quizás sea eso lo que da la impresión de opinabilidad de las ciencias sociales.
      De todas maneras creo que el que mencionás es uno de los paradigmas que se tambalean a la luz de cosas como la que traté de relatar en esta nota, y que es cuestión de tiempo hasta que se le quite definitivamente ese manto de verdad universal a las ciencias duras (porque ninguna ciencia debería tenerlo!).
      Creo que es muy buena la discusión que planteas y espero que gente con mas recursos que yo pueda echar luz. (Desde ya que en lo personal no creo que exista la pretendida dicotomia entre ciencias naturales y sociales respecto a la veracidad de sus conclusiones.)
      Saludos!

  3. Emanuel Lopez Mendez

    Si hay experimentos que funcionaron en ratas y no en humanos, no puede haber otros que fracasaron en las ratas y podrian haber sido útiles en humanos. ¿Cuánto se habrá descartado?

  4. Juli

    Hermoso. Más que probable. Cada vez más se sabe que a la hora de diseñar un experimento en animales (no humanos) con el objetivo de extrapolar a la especie humana hay que tener en cuenta ciertos “tips” para que la extrapolacion sea más fácil y directa y correcta. Una de las cosas es fijarse bien que el “target” del estudio sea algo que en el ratón y en el humano tenga un comportamiento similar en la enfermedad. Ponele que te queres fijar si una droga mejora los síntomas de una enfermedad. Primero tenes que investigar bien cómo actúa esa droga, sobre qué células y sobre qué moléculas (una proteína, un gen?) y estar seguro que esa molécula o un homólogo existe en humanos, si no, todo es al pedo. Pero claro, de todo eso nos dimos cuenta DESPUÉS de equivocarnos un montón. Es interesante lo que planteás y nos recuerda aún más lo importante de mantener el ojo en la “big picture” más allá de tu modelo, tu enfermedad, tu célula y tu proteína… A veces es muy difícil, pero es más que necesario.

  5. Julieta

    Muy buena nota.
    Les cuento que yo estoy haciendo la técnicatura en gestión integral en bioterios en la UBA (única universidad en Argentina que ofrece la carrera), y les quiero agregar unos datos solo para añadir color a la nota:
    Primero lamentablemente en Argentina no existe legislación per se sobre el trabajo con modelos animales así como existen en otros países. Si bien existen Cicuales, no son exigidos. Y no todas la investigaciones con animales pasan por un Cicual, y muchos menos algun laboratorio privado. Lamentablemente nos falta mucho crecer en eso.
    Después, estaría bueno difundir más la ley de las 3Rs: Reemplazo (de los modelos animales por otro método alternativo), Refinamiento (de las técnicas utilizadas para mejorar el bienestar animal), y Reducción (utilización del menor número de animales posible). Lamentablemente esto no está para nada difundido en nuestro país. Y lo sé porque además de estar haciendo una carrera idónea, mi novio es becario de Conicet y me cuenta el desastre que son en todo sentido con el manejo de los animales.
    Las investigaciones con animales son y serán necesarios. Pero en este país es urgencia que se mejore la educación y capacitación a los investigadores sobre el trabajo con animales. Muchos de ellos como biólogos, médicos, farmacéuticos, etc, en su vida tuvieron un ratón en la mano, y el bienestar del probe animal depende de esa persona que no tiene la menor idea del manejo y el umbral del dolor de ese animal. Es necesario que se cree una legislación y que esta se cumpla.

    • Juli

      Gracias! Es cierto que en el país no contamos con legislación específica sobre el uso de animales. Se suelen “importar” reglamentaciones de otros países (Estados Unidos y la Unión Europea, principalmente) pero es verdad que no es obligatorio. Trabajo en Conicet y en mi instituto hubo que hacer una reforma integral del bioterio por razones como las que comentás. Estaría muy, muy bueno poder reglamentar con legislación propia de nuestro país.
      Muchas gracias por el aporte, y esperemos seguir avanzando hacia un trabajo más serio y “humanitario” (animalario?) para con los animales experimentales. La comunidad científica tiene (tenemos) esa responsabilidad aún no demasiado asumida. Saludos!!

  6. Pela

    “lo que a las claras significa que algo estamos haciendo mal al cambiar de especie”. Por qué estás haciendo algo mal? Si la probabilidad de que una droga funcione en humanos dado que funciona en ratas es estrictamente mayor a la probabilidad a-priori de que la droga funcione en humanos, entonces la evidencia que estás recolectando al testear con ratas es útil, aunque quizás subóptima.

    PS: Mapa y territorio como en Rationality?

  7. Juli

    OK, es verdad que esperaríamos que ciertas evidencias recolectadas en animales no sean extrapolables a humanos. Pero estamos hablando de un fracaso del 90%. Por el camino se quedan los estudios no extrapolables por cuestiones de probabilidad, pero también los estudios mal diseñados, los que tienen problemas de reproducibilidad (hay muchísimos, es uno de los problemas más importantes de la ciencia biomédica actual) y también los que utilizan modelos animales incorrectamente. 90% es una proporción altísima y prende justificadamente una alerta sobre si los animales (en este caso ratones) son buenos modelos para el sistema/enfermedad/etc de interés. Si los ratones son malos modelos, y tomando lo que dice Julieta más arriba, imaginate la cantidad de animales que hemos sacrificado sin necesidad. Y el problema, creo que se desprende de la nota, no es que el ratón sea un mal modelo: que lo sea o no DEPENDE de qué querés estudiar. No todas las preguntas científicas tienen respuesta en un experimento con ratones, a veces necesitás otros modelos animales y a veces ningún animal te va a ayudar a dar una respuesta. Ser más responsables con el diseño de los experimentos nos ahorraría muchos animales, mucha plata y mucho tiempo que actualmente estamos gastando por demás…

  8. Ernesto

    Muy bueno! Me sacó unas cuantas dudas. Pensé que realmente se trabajaba muchísimo menos con animales en Argentina y a nivel global también.

    Algo que quizás pueda sumar al debate es el surgimiento de revistas científicas que admiten reportes registrados. https://cos.io/rr/

    Antes de experimentar los diseños experimentales son evaluados por pares. La idea original parece ser otra pero también puede tener aplicación en esto de las 3R

    Felicitaciones por el artículo.

    • Juli

      Wow! Buenísimo lo de los reportes registrados! Voy a indagar un poco en esto, pero hay varias “propuestas” (más bien deseos) para solucionar estos problemas. Si bien es cierto que surgen de otros problemas, como la reproducibilidad, el efecto colateral de ayudar en la reducción y reemplazo de animales puede ser muy interesante. Yéndome un poco de tema, me hizo acordar a esta charla TED que vi una vez, que tampoco se dirige especialmente al problema de los modelos animales pero puede tener un impacto: https://www.youtube.com/watch?v=B1cw8IfnOAY . Cuando te ponés a pensar en todos los ensayos preclínicos publicados que no se trasladan a la clínica, más la cantidad de experimentos que no se han publicado por tener resultados negativos, o repetidos, asusta bastante más la ineficiencia con la que estamos haciendo investigación…

  9. Eduardo Rodríguez

    Muy buen artículo, felicitaciones.

    Mi única objeción es a “Si volvemos a la pregunta de quiénes somos para hacerlo, es relevante mencionar que este tipo de estrategia también está fuertemente regulado por comités de uso ético”

    No, es irrelevante. La pregunta es filosófica, la respuesta meramente instrumental.

  10. Eduardo Rodríguez

    Muy buen artículo, felicitaciones.

    Mi única objeción es a “Si volvemos a la pregunta de quiénes somos para hacerlo, es relevante mencionar que este tipo de estrategia también está fuertemente regulado por comités de uso ético”

    No, es irrelevante. La pregunta es filosófica, la respuesta meramente instrumental

  11. Gonzalo

    Excelente artículo! Hice un curso de investigación con animales y también una pasantía en un laboratorio con ratas. Hoy trabajo con humanos.
    Siempre les pregunté a los especialistas por qué se elegía una especie y no otra y en general la respuesta era que se hacía por disponibilidad. Quizás estaría bueno que se agregue como requisito a los planes de trabajo/papers algún párrafo dedicado a justificar por qué la especie utilizada sería la mejor para responder a la pregunta en cuestión.

  12. Leandro

    Fascinado con tu artículo. Estudio psicología. Evidentemente por estudiar en Argentina me oriento hacia el psicoanálisis. Pero no me compro el discurso hegemónico que cuestiona el determinismo biológico, positivista, y propone a cambio el determinismo del inconsciente. Prefiero posicionarme críticamente y saber que no puede existir ningún tratamiento psicológico/psicoanalítico que no considere el momento histórico, lo social, y también la perspectiva de género (el psicoanálisis es muy machista, aunque muchos ortodoxos se horroricen si me leen). Para no desviar más el tema, quiero decirte que lo que me preocupa mucho es la denominada “patologización y medicalización de la infancia”. Es un fenómeno actual, donde a partir de discursos pretendidamente científicos, se patologizan, diagnostican y medicalizan comportamientos infantiles por cuestiones aparentemente orgánicas. Ni son orgánicas ni inconscientes, SON POLITICAS. Por suerte existen muchos científicos (he leído genetistas, pediatras, psiquiatras entre otros) que critican esta corriente hegemónica que se impuso en la salud. Lamentablemente son un granito de arena en el desierto mercantilista de la salud cientificista. Tu artículo, es una excelente herramienta para sumar al debate de lo que estamos haciendo con las infancias en nuestro tiempo. Felicidades otra vez, saludos.

  13. Pablo

    Muy buena nota!
    Yo participé como colaborador en estudios con ratas. Las ratas que usaron en ese estudio no (y en creo que siempre se usaban las mismas en ese lugar) eran genéticamente seleccionadas, por lo que no existen en la naturaleza y se crían colonias de esas ratas solo para investigación. No hablo de que eso este bien o mal, pero si pensamos en la cantidad de vacas, chanchos, aves, peces y etc que sacrificamos para comer y otros usos no podríamos decirles nada a los que hacen ciencia de esta forma…
    Te cuento que en este lugar las ratas viven muy bien alimentadas y en perfecto estado de salud, bueno por lo menos hasta que se experimente con ellas… también hay colonias de dos clases de primates que si bien no viven en libertad, estos desarrollan su sistema de grupos con lideres como el macho alfa y demás miembros de los grupos. El criterio que tiene el lugar para la investigación es extrictamente cuidadoso con la salud de estos monos y es más una colonia entera de una de las razas no se usará por más de 20 años (o más, no tengo el dato preciso) ya que tiene que cambiar toda la generación de monos…
    No es que defienda ciegamente la investigación con animales, pero seguramente hay lugares que hacen las cosas de una manera y otros lugares de otra. En este lugar, los animales son tratados muy bien a pesar del propósito.

    Yo creo que los humanos somos como una infección que enfermó a este planeta. También creo que somos incurables y mortales!

    Solo quería compartir mi experiencia.

  14. Hola

    Muchas gracias por tu trabajo. El sesgo de confirmación esta en todos lados, esperando que caigas en el y conviertas un buen proyecto en mala Ciencia.


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