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Cuando papá y mamá se aman un montón, o cuando el preservativo se rompe una noche de verano, o cuando en el laboratorio una pipeta está cargada con semillitas, todos sabemos lo que pasa: un nadador olímpico espermatozoico vence heroicamente a otros cientos de millones, encuentra al óvulo y ambos se fusionan formando una única célula. De ahí van a surgir más de 30 billones de células que forman a un organismo, que son lo que son y hacen lo que hacen. Esta es la historia de cómo, para llegar a ser eso, tienen que renunciar a poder ser.

La primera célula que se forma en la fecundación tiene la potencialidad de ser cualquier tipo de célula. Pero hay una regla: una vez que se transformó, no puede volver para atrás. Es un proceso que sólo va en una dirección; hay un principio y un fin claro. A medida que se divide en dos, cuatro, ocho, estas nuevas células empiezan a tener una identidad más definida, un “linaje”. Así, algunas van a terminar integrando el hígado, otras el cerebro, y otras morirán en el intento. Este proceso se llama diferenciación, donde cada célula obtiene su identidad, su forma, su función, y al final no le queda otra que decir ‘soy lo que soy’.

Lo curioso es que todas las células del cuerpo vienen de una única célula, y si recordamos cómo funciona la división celular, todas tienen copias exactas de la información que las hace ser el organismo que son (sos, somos): su ADN. O sea que en principio parece raro pensar que, partiendo de un punto, llegan a lugares distintos. Sin embargo, la información que decide qué son no es la información que contienen, sino la que expresan. No es lo mismo tener el libro y estudiar el primer capítulo que leerlo todo. Cada célula toma solamente una parte del ADN y lo hace efectivo, pasándolo de información almacenada a información que actúa. Dos tipos de células distintos que contienen exactamente la misma información, van a ser distintas no por contener información distinta, sino por expresar la información que contienen de distinta manera.

Pero, de nuevo, esta diferenciación va para un solo lado. Empezamos en una célula que a medida que se diferencia pierde potencialidad de ser al dividirse, pasando por: totipotente (puede convertirse en todas) → pluripotente (en muchas) → multipotente (en unas cuantas) → célula diferenciada (en ninguna). En el cuerpo humano, con excepción de unas pocas que se mantienen multipotentes, la gran mayoría de nuestras células se diferencian completamente y hasta dejan de dividirse. Es un proceso normal que está buenísimo. Si alguna de esas se vuelve multipotente, puede que empiece a multiplicarse de forma descontrolada al punto que Leo se alinee con Sagitario, con grandes chances de que un cáncer se cruce en tu camino.

Las células madre se estudian hace rato, y esta historia comienza con la idea de tratar de identificar los factores que las definen, que les permiten mantenerse pluripotentes, con la capacidad potencial de ser muchos tipos de células distintos. Así fue que en la tierra del sol naciente, un investigador llamado Shinya Yamanaka interrumpió su búsqueda de Charizard porque se le ocurrió una idea. Su equipo de celulólogos y biocomputólogos había estado trabajando en encontrar las señales exactas asociadas con la ‘maternidad’ de una célula madre.

El experimento consistió en agarrar una plaquita con un montón de agujeritos y tirarle todas las proteínas de un conjunto de células. Lo interesante es que, en cada agujerito, sólo se pega un tipo de proteína, y que además, si ponemos la placa bajo un determinado tipo de luz, ese agujerito se mostrará de un color específico dependiendo de si tiene o no proteína pegada, y cuánto. Estas placas se mandan a pedir, y si bien esto parece una publicidad encubierta, es porque así sabemos exactamente qué proteína se debería pegar en cada agujerito; el fabricante dice ‘en el agujerito A7 se pega tal cosa’. Como una batalla naval pero más proteica. Si vemos luz de color x en el agujerito A7, es porque tiene proteína pegada; sabemos cuál es y podemos comparar qué cantidad hay.

“Lo interesante es que en cada agujerito se va a pegar un sólo tipo de proteína y, si ponemos la placa bajo una determinada luz, ese agujerito se mostrará de un color específico dependiendo de si tiene o no proteína pegada.”

Este método no es sólo la navidad del nerd, además permite comparar patrones de expresión proteica. Yamanaka tomó dos poblaciones celulares de distintos tipos, células madre y diferenciadas, para analizar qué proteínas están más o menos expresadas en cada tipo. Una hermosura. En especial porque después de hacer MUCHOS de estos experimentos y darle duro a la compu, encontraron 24 proteínas que además de estar expresadas de manera distintas en las dos poblaciones celulares en cuestión, regulan la expresión de otras. Estas cosas (proteínas) se llaman factores de transcripción, y son uno de los indicadores para las células de qué parte del ADN leer (y transcribir en ARNm) y qué parte no.

Y ahí fue cuando pensaron ‘Che, si agarramos una célula diferenciada que ya llegó al final de su camino −como un fibroblasto y le metemos los factores de transcripción que conocemos de células madre, ¿podríamos hacer que esa célula empiece a leer otras partes del ADN y se vuelva pluripotente?

Después de mucho jugar con genética y virus lograron meter los 24 factores en células diferenciadas en cultivo (estrictamente, pedacitos de ADN que codifica para las proteínas, que las células expresan como si fuese propio), y ¡shhiup! (onomatopeya de desdiferenciación celular), obtuvieron un par de pequeñas colonias de células con cara de madres, a las cuales llamaron ‘células madres pluripotentes inducidas’ o iPSC (induced Pluripotent Stem Cells).

No sé cómo escribir esto para que refleje lo absolutamente genial que es, así que escribo una oración muy fuerte que hay que tomar con pinzas porque no es tan así: digamos que es el equivalente biológico de viajar en el tiempo. Lograron revertir un proceso que naturalmente va para un sólo lado, algo muy sarpado. Pero la cosa no terminó ahí. La ventaja de tener métodos computacionales y experimentales que se complementan, es que podés ver cómo simplificar un sistema que parecía complejo. Después de explorar y poner becarios a trabajar sin parar, simplificaron a que son 4 los factores indispensables para lograr la desdiferenciación. CUATRO cositas que metés en una célula aburrida y se transforma en una célula superpoderosa (o pluripotente, casi lo mismo). Y, obvio, llamaron a esto ‘reprogramación celular’.

Poder transformar piel en neuronas o en células de corazón que laten en el microscopio es increíble. Pero también implica dar luz verde a un campo de investigación con muchísimo potencial. Podemos generar células madres de quien queramos y de donde queramos sin usar embriones de pollitos albinos o molestar la ética de nadie. Todos contentos, lluvia de premios, un Nobel y toda la bola.

Cuando se genera una revolución así, los biólogos moleculares salen al patio a jugar. Lo aplicaron muy bien en células humanas y crearon células madre a partir de lo que se te ocurra. Hasta lograron reprogramar un tipo celular diferenciado en otro directamente sin pasar por pluripotente. En una de estas aventuras lograron, a partir de iPSC de ratones, formar óvulos fértiles que al fecundarlos e implantarlos generaron ratoncitos sanos. Y si bien esto no es lo que pasó con Dolly, estamos hablando de formar óvulos a partir de piel. Obvio que existen muchísimas limitaciones y queda mucho que desarrollar, pero como en toda revolución de calidad, mejores métodos e innovaciones surgen todo el tiempo y el campo se ha vuelto muy competitivo. Poder manipular células de esta manera extiende al infinito punto rojo (+2) las posibilidades para investigación, particularmente en medicina personalizada: desde el testeo de medicamentos en células específicas de cada paciente, la corrección de mutaciones y generación de órganos en 3D sanos del mismo paciente para trasplante, hasta la posibilidad de darles un bebé a quienes no puedan tenerlo. Todo súper futurista pero que de verdad está pasando.

Pero por un ratito tratemos de frenar esa fuerte tendencia que tenemos todos de gravitar hacia los ‘para qué’. Qué masa infinita esconderá nuestra necesidad de transformar el mundo, nuestra urgencia de reclamarnos agentes y no (aunque apasionados) espectadores, que a veces hasta le gana a la maravilla de, ni más ni menos, entender. No sólo pensar en reprogramar una célula como una herramienta. Hay que poder frenar y valorar el hecho enorme de haber examinado, pensado y comprendido la realidad hasta extraer un cómo enorme, no trivial. El cómo revertir un proceso unidireccional, la flecha del tiempo del desarrollo. El cómo hacer un huevo con un omelette.

Los nuevos para qué, cómo y cuánto que se generan ahora llevan a nuevos debates. Estamos hablando de armar vida independiente a partir de células que ya llegaron al final de su camino de diferenciación, y con potencial de convertirse en diferentes tipos celulares, o hasta en todos. Parados acá ¿cuánto falta para que nos preguntemos si hay diferencias entre una primera célula humana generada por fecundación y una que antes era de la piel y que reiniciamos a su estado inicial? ¿Qué diferencia hay entre una primera célula fecundada y esta? El tema de llegar a la esquina del conocimiento y poder cruzar la calle no es solamente el desafío de entender cómo llegar: también es ir tan lejos que tenemos que enfrentar nuevos desafíos éticos, ponernos a prueba y mirar para los dos lados antes de cruzar.

Comprender el camino que sigue un linaje de células abre las puertas a entender nuevos procesos celulares y nos muestra lo imponente que es su funcionamiento. Nos recuerda que el camino de un linaje empezó en algún momento con puro potencial y fue recortando puede ser, porque era la única forma de ser. Una sola célula que se parte y recorta sus opciones, generación tras generación. Un poco de azar y señales de células vecinas llevan a una a dividirse y recortarse hasta que es una célula de la piel. Otra, que empieza su camino en exactamente el mismo lugar, ahora es neurona. Con este nuevo poder, discutamos cómo usarlo. Redefinamos lo que está bien y lo que está mal las veces que sea necesario. Corramos el límite. Apoyemos a quienes luchan por entender más y mejor. Empujemos la barrera de lo posible.

Acá termina esta historia de empezares. La de cómo podemos ir a contramano del desarrollo embrionario y no morir en el intento, o nacer, o lo que sea. La de cómo cumplir a escala celular ese sueño inevitable que cada individuo completo y reflexivo rumió mil veces, ese de dejar de ser y poder volver a ese punto exacto donde las opciones sobran y somos todos los que podríamos haber sido.

 

Takahashi, K; Yamanaka, S (2006). “Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors”. Cell. 126 (4): 663–76. doi:10.1016/j.cell.2006.07.024
Takahashi K, et al. (2007). “Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors”. Cell. 131 (5): 861–872. doi:10.1016/j.cell.2007.11.019
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2733374/
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/press.html
http://www.nature.com/news/miniature-human-liver-grown-in-mice-1.13324
http://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(10)00291-2
http://www.sciencemag.org/news/2016/10/mouse-egg-cells-made-entirely-lab-give-rise-healthy-offspring?utm_source=sciencemagazine&utm_medium=facebook-text&utm_campaign=mousecell-8387




Hay 32 comentarios

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  1. FER

    Excelente nota!!! Lo único criticable es la frase ” un nadador olímpico espermatozoico vence heroicamente a otros cientos de millones, encuentra al óvulo y ambos se fusionan “, porque esperar 28 días a que el ovocito madure no es nada, no? jajajajaa

    • Juan Cruz Landoni

      Buen punto, a no olvidarse del proceso no heróico pero titánico que llevó al ovocito a estar ahí, que entre mitogénesis, meiosis y la batalla que le espera posiblemente después de la fecundación, deja muy atrás el esfuerzo de los locos con colita.

  2. cande

    Morí con lo de “es como una batalla naval pero mas proteica” jajaaj Increíble chicos. Me encanta como transmiten este tipo de información. Felicidades Juan Cruz por la nota, y Lu Paul por la ilustración, ¡Es sensacional!. ¡No lo habría entendido mejor de otra manera! Jajaja

  3. Largo

    O sea, solo porqué puedo preguntar esto y porque no entiendo un pomo de biología.
    Vos me estás diciendo que un hombre puede agarrar una célula de piel, mandarla a qué se la “retro traigan” hasta un óvulo, y después fecundar su propio óvulo y tener un hijo y un hermano/clon de si mismo?
    Que conste que no se que límite tiene el iPSC

    • Lula

      Yo entendí algo parecido (tampoco sé mucho de biología) y aunque estos descubrimientos me maravillan, también me asustan un poco de cara al futuro y a los debates éticos que generan.

      • Jose Acosta

        Algo parecido, pero no sería nada parecido a un clon. Veamos, yo tengo 46 cromosomas, de los cuales 23 provienen de mi padre y 23 de mi madre.. Si yo mando un fibroblasto de mi piel a Yamanaka corporations para “ovulificarlo”, el óvulo recién desdiferenciado que voy a recibir en mi domicilio (o en la oficina por Ruta 12 esquina Cazadores Correntinos, si el cartero de OCA no se anima a entrar a mi barrio) va a venir con la mitad de mi genoma, o sea 23 cromosomas. Pero ¿cual de todas las mitades posibles?? Bien podrían ser los 23 de mi madre, tal vez 10 de mami y 13 de papi, o también puede venir con 22 de él y 1 de ella (nunca los 23 de mi padre porque óvulo normal que se respeta no contiene cromosoma Y)… Un montón de combinaciones posibles, cada una de ellas con una proporción mamá/papá distinta! Y en la espermatogenesis natural pasa lo mismo, un espermatozoide también puede recibir cualquiera de las combinaciones posibles en la lotería de la vida.
        Supongamos que el óvulo me llegó con los cromosomas 1 al 12 paternos y 13 al 22 maternos, más el “X”.
        Supongamos que -tras unos veinte minutos de movimientos de pronosupinación manual subintrante sobre regiones anatómicas específicas- obtengo un espermatozoide que incluye los cromosomas 1 – 18 de mamá y 19 – 22 de papá, más un “Y” que le proporcione pito et. al.)
        Obtenemos un baby con 17 cromosomas de mi viejo y 29 de mi vieja… Y ese ya no soy yo, capaz hereda la alergia a la cáscara de mango que ella por suerte no llegó a transmitirme, o capaz no recibe el gen que a mi padre y a mi nos permite mover las orejas. En fin, un clon no vas a sacar ni a ganchos, hay mucho azar de por medio

        • Virginia

          (nunca los 23 de mi padre porque óvulo normal que se respeta no contiene cromosoma Y) porque feminismo não tem fim ♥

          La única forma de obtener clones es con la fotocopiadora de Dipper… ah, no?

    • Jose

      Buenas, yo no entiendo mucho más que lo del secundario, pero tengo entendido que podés atrasar la diferenciación hasta totipotente o multipotente aka cigoto. El óvulo es una célula que tiene el núcleo completamente diferente -porque se produce por meiosis, no mitosis- al de las células somáticas (las normales) así que no podés llegar a ella. Pero al cigoto sí.

        • Jose

          Exacto! Y lo más loco es que de SÓLO un pedacito de piel. Los clones de antes, corte Dolly, podían salir del núcleo de una célula de la piel pero insertada en el núcleo de un óvulo (o en un ovocito desnucleado), ahora el óvulo no es necesario. Por lo tanto, antes la humanidad podía seguir existiendo si todos lo hombres morían pero no sin mujeres, ahora es más equitativo (?)

      • Juan Cruz Landoni

        Exacto, pero al final tanto las células mitóticas como meioticas salieron de células madre, no? Lo que se hace es ir hasta iPSC, o sea pluripotente, diferenciarlas a precursores de ovario y en un ambiente controlado (y mucho tratar y tratar y optimizar y volver a tratar) inducirlas para que hagan meiosis y formen óvulos.

  4. Pablo

    Que buen artículo!
    Me imagino que están haciendo agua con la investigación en Argentina. Lastima que todavía no pueda tomarse a los #cacerolos como cobayos. Así dejan de romper cosas

  5. Ana

    Increíble y excelente nota!! Además de que está muy claro, no pude dejar de maravillarme con los logros de los que estudian estos temas.
    Tus frases son inmejorables y muchos me emocionan: …”Hay que poder frenar y valorar el hecho enorme de haber examinado, pensado y comprendido la realidad hasta extraer un cómo enorme, no trivial. El cómo revertir un proceso unidireccional, la flecha del tiempo del desarrollo. El cómo hacer un huevo con un omelette.”
    Sencillamente maravillosa.
    Felicitaciones!!!

  6. charles

    Muy buena nota, Juan Cruz. Estaba espiando un paper del año pasado donde dice que las nuevas células reprogramadas tienen las marcas epigenéticas de envejecimiento del donante. ¿Qué onda eso? Llegado el caso de poder hacer un organo a medida, ¿va a durar menos y/o puede tener complicaciones relacionadas? (Paper: “Influence of donor age on induced pluripotent stem cells”

    Valentina Lo Sardo, William Ferguson, Galina A Erikson, Eric J Topol, Kristin K Baldwin & Ali Torkamani
    AffiliationsContributionsCorresponding authors
    Nature Biotechnology 35, 69–74 (2017) doi:10.1038/nbt.3749)
    Y otra cosita, ¿posta se puede hacer un ovulo de una célula somática con este método? ¿Ya se hizo? Es muy groso eso.. ¿y como estimularían la meiosis en ese caso?
    No jodo más! Gracias y abrazos

    • Juan Cruz Landoni

      Es super interesante, la reprogramación sigue siendo tremendo misterio porque pareciera que muchas cosas se reprograman y hasta corrigen (ponele las mitocondrias se renuevan y la cantidad de mutaciones baja de alguna manera aún inexplicable), pero parece que otras cosas como el perfil epigenético no se limpia del todo, aunque hay quienes dicen que si, o en el paper que pasaste las marcas bajan manteniendo las células en cultivo suficiente tiempo. Todo es tan nuevo que hay que darle tiempo a que el método mejore y se entienda mejor, no sólo para mejorar la futura generación de órganos, sino también por el hecho de que bocha de enfermedades no existirían si nuestras células pudiesen limpiar las mutaciones y renovar las mitocondrias, y claramente pueden porque lo hacen al desdiferenciarse, entonces entender por qué no lo hacen y cómo hacer para que lo hagan puede curar cosas mas allá de la aplicación directa de iPSC.

      • Juan Cruz Landoni

        Ah, y a lo de la meiosis hasta donde se no lo han logrado recrear de manera completamente controlada, y lo que hicieron es extraer el ovario de ratón y usarlo para generar el ambiente de cultivo in vitro, y diferenciar las células sobre este ovario extraído. Ahora queda ver si logran entender mejor el proceso de ovogénesis para hacerlo con menos ayudita biológica.

      • Charles

        Gracias por la respuesta. La verdad es que estoy abrumado con el abanico de posibilidades que se abre con ésto y técnicas como CRISPR/Cas9, entre otras cosas. Es realmente impactante. Mucha tela para cortar e hilos de donde tirar.

  7. Walter

    Hola Gatos en general y Juan Cruz en particular. Quería preguntarles qué saben sobre usar este tipo de procedimientos para regenerar médula espinal. He leído en artículos periodísticos que se estaba estudiando pero nunca encontré demasiada información sobre resultados de esos estudios o la factibilidad de lograr que sea un tratamiento asequible. Saludos y gracias.

    • Juan Cruz Landoni

      Una búsqueda rapida por bases de datos muestra que hay bastante investigacion enfocada en el tema, pero como la gran mayoría de la medicina regenerativa personalizada recién esta dando sus primeros pasos. La médula espinal es extremadamente compleja, y también lo son las enfermedades que la afectan, asi que cada investigación se enfoca en una característica o problema en particular, y a esto se suman los problemas y riesgos que aún trae la reprogramación celular. De todas maneras, es un desafío en el que muchos se han embarcado, y por lo que se ve la estan peleando y la posibilidad de un tratamiento es cada vez mas posible.

  8. CARO F.

    Espectaculat articulo! muy didactico, felicitaciones Juan Cruz y a todos los que escriben en esta pagina…simplemente genial! ;-)

  9. David salas

    Max berliner falleció a los 90 años con una lucidez y actividad semanal que aún yo no he logrado. Hay algo en esos cuerpos para leer. Después del artículo no puedo reír más por pensar en Mirtha… Como la flasheas si te lo permitis, gracias gatos y aguante el bondi del conurba.

    • Juan Cruz Landoni

      Si, para mantener el poder de auto-renovación a largo plazo, la telomerasa (enzima que elonga los telómeros) tiene que estar activa.

  10. Paz

    Acabo de salir de la facultad donde me quemaron la cabeza y creo que ustedes acaban de hacerlo de nuevo. Espero algún día llegar a ser como ustedes. Besos, gatos.


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